故事发生在《死亡空间3》结局后，主角艾萨克和卡拉的儿子Dylan被一群神秘人绑架。他们想利用Dylan控制Markers并引发新一轮Necromorph疫情。为了拯救儿子和防止灾难再次降临，艾萨克与新伙伴Ellie展开行动。然而，在这场冒险中，他们不仅要面对残忍的敌人还要直面自己内心深处的黑暗。最终，他们成功解救了Dylan，并摧毁了所有Markers，但代价是沉重的——Ellie牺牲了自己来保护其他人逃离现场。