第二季的故事设定在“魔法禁书目录”事件后，御坂美琴成为了学园都市最强的超能力者。她和一群朋友们要面对新的挑战——来自其他城市和组织的强大敌人。同时，她也逐渐发现了自己身上隐藏着更加庞大而神秘的秘密。经历种种磨难后，美琴与朋友们共同展开决战，保护学园都市不受外界势力侵袭。