《不是冤家不聚头》讲述了两个性格迥异的男女，因为一次意外邂逅而结下梁子。多年后，他们在一个陌生城市相遇，却被困在一起无法离开。经过种种磨难与挑战，两人渐渐产生好感，并合力解决了身处困境的问题。最终，在互相理解和信任的基础上，彼此走进对方的心里并成为好朋友。